【田辺三菱賞】

久留　一郎
鳥取大学大学院医学系研究科機能再生医科学専攻遺伝子再生医療学講座（再生医療学部門）教授

【研究テーマ】
細胞内尿酸による翻訳後修飾を介する臓器リモデリングの機序解明と高尿酸血症による臓器障害の新規治療法開発

【共同研究者】　Nani Maharani
【論文】
Hyperuricemia and Atrial Fibrillation Possible Underlying Mechanisms

Hyperuricemia is an independent competing risk factor for atrial fibrillation

【研究助成】

山内　高弘
福井大学医学部内科学(１)血液・腫瘍内科教授

【研究テーマ】
新規抗腫瘍性ヌクレオシドアナログ、ベンダムスチンの作用機序の解明と耐性の克服（継続）

【共同研究者】　細野　奈穂子
【論文】
Maruyama D, Tsukasaki K, Uchida T, Maed
a Y, Shibayama H, Nagai H, Kurosawa M, Suehiro Y, Hatake K, Ando K, Yoshida I, Hidaka M, Murayama T, Okitsu Y, Tsukamoto N, Taniwaki M, Suzumiya J, Tamura K, Yamauchi T, Ueda R, Tobinai K. Correction to: Multicenter phase 1/2 study of forodesine in patients with relapsed peripheral T cell lymphoma. Ann Hematol. 2018 Dec;97(12):2529-2530.
Forodesineはpurine nucleoside phosphorylase (PNP)の阻害薬である。PNPは尿酸の代謝に大きく関係する酵素である。抵抗性T細胞リンパ腫の治療薬としての治療結果の論文である。この酵素の欠損症はT細胞減少を示すので、この酵素を阻害すればT細胞が障害されることから適応が考えられた。本論文は重要な治療成績を発表した。

Maruyama D, Tsukasaki K, Uchida T, Maeda Y, Shibayama H, Nagai H, Kurosawa M, Suehiro Y, Hatake K, Ando K, Yoshida I, Hidaka M, Murayama T, Okitsu Y, Tsukamoto N, Taniwaki M, Suzumiya J, Tamura K, Yamauchi T, Ueda R, Tobinai K. Multicenter phase 1/2 study of forodesine in patients with relapsed peripheral T cell lymphoma. Ann Hematol. 2019 Jan;98(1):131-142.
Forodesineはpurine nucleoside phosphorylaseの阻害薬である。抵抗性T細胞リンパ腫の治療薬としての治療結果の論文である。前論文の続編である。追加となる治療成績を発表している。

細山田　真
帝京大学薬学部人体機能形態学研究室　教授

【研究テーマ】
ウロモジュリン発現陽性太いヘンレの上行脚細胞株の樹立

【共同研究者】 富岡　直子
【論文】
Urat1-Uox double knockout mice are experimental animal models of renal hypouricemia and exercise-induced acute kidney injury

荻野　和秀
鳥取大学医学部附属病院検査部　准教授

【研究テーマ】
左室拡張障害に対するキサンチンオキシダーゼ阻害の効果
－　キサンチンオキシダーゼ活性と酸化ストレスの関与　－

【共同研究者】衣笠　良治、加藤　雅彦、久留　一郎、山本　一博
【論文】
Mishima M, Hamada T, Maharani N, Ikeda N, Onohara T, Notsu T, Ninomiya H, Miyazaki S, Mizuta E, Sugihara S, Kato M, Ogino K, Kuwabara M, Hirota Y, Yoshida A, Otani N, Anzai N, Hisatome I. Effects of Uric Acid on the NO Production of HUVECs and its Restoration by Urate Lowering Agents. Drug Res (Stuttg). 2016 May;66(5):270-4.

Ueno S, Hamada T, Taniguchi S, Ohtani N, Miyazaki S, Mizuta E, Ohtahara A, Ogino K, Yoshida A, Kuwabara M, Yoshida K, Ninomiya H, Kotake H, Taufiq F, Yamamoto K, Hisatome I.Effect of Antihypertensive Drugs on Uric Acid Metabolism in Patients with Hypertension: Cross-Sectional Cohort Study. Drug Res (Stuttg). 2016 Dec;66(12):628-632.

高田　龍平
東京大学医学部附属病院　薬剤部　講師/第一副部長

【研究テーマ】
尿酸降下薬が尿酸トランスポーターに与える影響に関する研究

【論文】
Identification of Febuxostat as a New Strong ABCG2 Inhibitor: Potential Applications and Risks in Clinical Situations.
Miyata H, Takada T, Toyoda Y, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H.
Front Pharmacol. 2016 Dec 27;7:518.

Novel dysfunctional variant in ABCG2 as a cause of severe tophaceous gout: biochemical, molecular genetics and functional analysis.
Stiburkova B, Miyata H, Závada J, Tomčík M, Pavelka K, Storkanova G, Toyoda Y, Takada T, Suzuki H.
Rheumatology (Oxford). 2016 Jan;55(1):191-4.

松尾　洋孝
防衛医科大学校分子生体制御学講座　講師

【研究テーマ】
痛風のゲノムワイド関連解析と遺伝要因の全容解明に向けた研究（継続研究）

【共同研究者】市田　公美、高田　龍平、中村　好宏
【論文】
H. Matsuo, K. Yamamoto, H. Nakaoka, A. Nakayama, M. Sakiyama, T. Chiba, A. Takahashi, T. Nakamura, H. Nakashima, Y. Takada, I. Danjoh, S. Shimizu, J. Abe, Y. Kawamura, S. Terashige, H. Ogata, S. Tatsukawa, G. Yin, R. Okada, E. Morita, M. Naito, A. Tokumasu, H. Onoue, K. Iwaya, T. Ito, T. Takada, K. Inoue, Y. Kato, Y. Nakamura, Y. Sakurai, H. Suzuki, Y. Kanai, T. Hosoya, N. Hamajima, I. Inoue, M. Kubo, K. Ichida, H. Ooyama, T. Shimizu, N. Shinomiya, Genome-wide association study of clinically defined gout identifies multiple risk loci and its association with clinical subtypes. Ann Rheum Dis, 75, 652-9, 2016 (epub ahead of print on Feb.2, 2015).

M. Sakiyama, H. Matsuo, H. Nakaoka, K. Yamamoto, A. Nakayama, T. Nakamura, S. Kawai, R. Okada, H. Ooyama, T. Shimizu, N. Shinomiya. Identification of rs671, a common variant of ALDH2, as a gout susceptibility locus. Sci Rep, 6, 25360 (2016).

H. Matsuo, T. Tsunoda, K. Ooyama, M. Sakiyama, T. Sogo, T. Takada, A. Nakashima, A. Nakayama, M. Kawaguchi, T. Higashino, K. Wakai , H. Ooyama, R. Hokari, H. Suzuki, K. Ichida, A.Inui, S. Fujimori, N. Shinomiya.　Hyperuricemia in acute gastroenteritis is caused by decreased urate excretion via ABCG2. Sci Rep, 6, 31003 (2016).

M. Sakiyama, H. Mastuo, S. Shimizu, H. Nakashima, T. Nakamura, A. Nakayama, T. Higashino, M. Naito, S. Suma, A. Hishida, T. Satoh, Y. Skurai, T. Takada, K. Ichida, H. Ooyama, T. Shimizu, N. Shinomiya, The effects of URAT1/SLC22A12 nonfunctional variants, R90H and W258X, on serum uric acid levels and gout/hyperuricemia progression. Sci Rep, 6, 20148 (2016).

H. Matsuo, H. Tomiyama, W. Satake, T. Chiba, H. Onoue, Y. Kawamura, A. Nakayama, S. Shimizu, M. Sakiyama, M. Funayama, K. Nishioka, T. Shimizu, K. Kaida, K. Kamakura, T. Toda, N. Hattori, N. Shinomiya, ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson’s disease and gout. Ann Clin Transl Neurol, 2, 302-306 (2015).

T. Chiba, H. Matsuo, M. Sakiyama, A. Nakayama, S. Shimizu, K. Wakai, S. Suma, H. Nakashima, Y. Sakurai, T. Shimizu, K. Ichida, N. Shinomiya, Common variant of ALPK1 is not associated with gout: a replication study. Hum Cell, 28, 1-4 (2015).

T. Chiba, H. Matsuo, Y. Kawamura, S. Nagamori, T. Nishiyama, L. Wei, A. Nakayama, T. Nakamura, M. Sakiyama, T. Takada, Y. Taketani, S. Suma, M. Naito, T. Oda, H. Kumagai, Y. Moriyama, K. Ichida, T. Shimizu, Y. Kanai, N. Shinomiya, NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout. Arthritis Rheumatol, 67, 281-287 (2015).

山下　浩平
京都大学大学院医学研究科　血液・腫瘍内科学　准教授

【研究テーマ】
高尿酸血症による慢性血管炎症に対する好中球とマクロファージの相互作用の検討

【論文】
Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation
Yasuyuki Arai, Yoko Nishinaka , Toshiyuki Arai , Makiko Morita, Kiyomi Mizugishi ,
Souichi Adachi , Akifumi Takaori-Kondo , Tomohiro Watanabe, Kouhei Yamashita

内田　俊也
帝京大学医学部内科学講座　教授

【研究テーマ】
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群における低尿酸血症の発症機序の解明

【共同研究者】田村　好古
【論文】
Stimulation of V1a receptor increases renal uric acid clearance via urate transporters: insight into pathogenesis of hypouricemia in SIADH
Kei Taniguchi, Yoshifuru Tamura, Takanori Kumagai, Shigeru Shibata, Shunya Uchida

山岡　法子
帝京大学薬学部臨床分析学研究室　准教授

【研究テーマ】
生薬・漢方薬におけるプリン代謝に及ぼす影響について

【共同研究者】金子　希代子、福内　友子

【研究概要報告】
　高尿酸血症・痛風治療において、血清尿酸値の低下を目的にキサンチンオキシダーゼ（XO）を阻害する薬剤が使用される。アジア、欧州の一部地域の植物では伝統的に抗痛風作用があることが知られ、報告の中にはXO阻害作用が記されるものがある。一方国内では、近年各種疾患において漢方薬の利用が増えているが、高尿酸血症・痛風に関する領域で漢方薬の効果は明らかになっていないことから、臨床での利用は非常に少ない。本研究では、基礎的研究として、これまで我々のグループで行ってきた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法や液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）法を用いたプリン代謝物一斉分析の手法を用いて、漢方薬やその構成生薬のプリン代謝への影響を明らかにすることを目的とした。
　研究は細胞を用いた系と動物モデルを用いた系の2つを検討した。
１、 ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞を用いて、高尿酸血症患者の体質改善に使用されることがある大柴胡湯エキス、我々がin vitroでXO阻害作用を確認したマオウエキスおよびアロプリノールを添加し、24時間後に細胞を回収し、細胞内のプリン体16種（アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、尿酸、アデノシン、グアノシン、イノシン、キサントシン、AMP、ADP、ATP、GMP、GDP、GTP、IMP）について測定を行った。コントロールとして用いたアロプリノールの添加では500µMより高濃度で濃度依存的に尿酸の低下、ヒポキサンチンの上昇、キサントシンは50µMから1500µMで濃度依存的な上昇が確認された。一方、マオウエキスの添加では濃度依存的な変動は見られなかった。大柴胡湯の添加では尿酸の明らかな低下は見られなかったが、キサンチン、ヒポキサンチンは添加をしないコントロールに比べ上昇していた。キサンチンを除く15種類のすべてにおいて、エキス添加量に応じてコントロールよりも高値を示した。以上のことから、HepG2細胞を用いた系においては、大柴胡湯エキスはプリン代謝系に影響を及ぼすものの、XO阻害作用があるという確定には至らなかった。
２、 動物モデルを用いた系では、ウリカーゼノックアウトマウス（Uox KOマウス）（n=4）を用いて、餌に大柴胡湯エキスおよび高プリン食とするためにRNA1%を加えた餌を調整し摂食させた。1, 2週間後に尾静脈から採血、随時尿を採り、前処理の後にアラントイン、尿酸を含めたプリン塩基およびピリミジン塩基をLC-MSで測定した。摂食1週後の血漿、尿中の尿酸は大柴胡湯非投与群で約2倍に上昇したが、大柴胡湯投与群では上昇率は低かった。また、2週後の投与群血漿中において尿酸の上昇は抑制され、尿中への排泄が約2.5倍上昇していた。血漿中のヒポキサンチンは大柴胡湯の有無による差は見られなかったが1週で約2.5倍上昇し、2週では1週よりも低下していた。シトシンについては、大柴胡湯投与群の尿中で経時的に低下が見られた。これらのことから、大柴胡湯には尿酸の排泄促進作用があるのではないかと考えられた。またシトシンの変動が見られたことから、ピリミジン代謝への影響も示唆された。今後は動物モデルを用いた本研究を、更に発展させていく予定である。