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研究助成のご案内

平成29年度研究助成成果検証

当財団が平成29年に助成した14件の研究成果をまとめました。公益財団法人痛風・尿酸財団は、痛風と尿酸、およびそれに関連する疾患などの研究助成を主目的としておりますが、尿酸や、その生成系であるプリン代謝、排泄系である腎のトランスポーターは、すべての生命維持にとって基本的なメカニズムであり、医学生物学における広範な分野の研究に対して助成を行うことができました。
研究費を獲得された研究者の研究成果と、それに対する財団理事長の評価を以下に掲載いたします。価値の高い医学雑誌に掲載された論文も多く、優れた研究のお手伝いができたことは、当財団としても慶賀に値すると考えております。今後も意欲的な研究の助成ができることを期待しております。
2020年11月
公益財団法人痛風・尿酸財団 理事長 山中 寿

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【痛風財団賞】
高田 龍平   東京大学医学部附属病院 薬剤部 講師/第一副部長
【研究テーマ】 尿酸排出輸送体ABCG2による尿酸動態制御機構の解明
【共同研究者】 松尾 洋孝、市田 公美、鈴木 洋史
【論文】
1)Identification of ABCG2 as an Exporter of Uremic Toxin Indoxyl Sulfate in Mice and as a Crucial Factor Influencing CKD Progression
T. Takada1, T. Yamamoto1, H. Matsuo2, J. K. Tan1, K. Ooyama3, M. Sakiyama2, H. Miyata1, Y. Yamanashi1, Y. Toyoda 1, T. Higashino2, A. Nakayama2, A. Nakashima4, N. Shinomiya2 、K. Ichida5, H. Ooyama6, S. Fujimori7 & H. Suzuki1
Sci Rep. 2018 Jul24;8(1):11147
慢性腎臓病CKDはuremic toxinが蓄積することにより透析医療に至る可能性や心疾患の原因となるが、CKDの増加は世界中の問題である。本研究は、in vivo, in vitro, メタボローム解析を用いて、ABCG2がuremic toxinのひとつであるindoxyl sulfateの輸送に関与していることを明らかにした。ABCG2は腎尿細管における尿酸のトランスポーターでもあり、
痛風の発症と深く関連している。痛風や高尿酸血症は腎不全の進行と関係しており、その機序解明に意義深い優れた研究である。

2) Effects of Osthol Isolated from Cnidium monnieri Fruit on Urate Transporter 1
Yuusuke Tashiro, Ryo Sakai , Tomoko Hirose-Sugiura , Yukio Kato , Hirotaka Matsuo ,Tappei Takada , Hiroshi Suzuki and Toshiaki Makino. Molecules .2018 Nov 1; 23(11). E2837
漢方薬であるジャショウ果実の中に含まれるOstholが尿酸トランスポーターURAT1を抑制することを示し、Ostholは漢方薬由来の成分として、高尿酸血症の治療薬として使える可能性が示された。尿酸降下作用を有する漢方薬成分による痛風・高尿酸血症治療に対する可能性を開く論文である。

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【研究助成】

安西 尚彦   千葉大学大学院 医学研究院薬理学 教授
【研究テーマ】Multi-Functional Organic Solute Transporter(MFOST)としてのMCT9(SLC16A9)の尿酸輸送機能解明
【共同研究者】 降幡 知巳、Promsuk Jutabha、大谷 直由、大内 基司、久留 一郎
【論文】
1)The uricosuric effects of dihydropyridine calcium channel blochers invivo using urate under-excretion animal models. J Pharmacol Sci 136:196-202,2018
Hori T , Ouchi M , Otani N , Nohara M , Morita A , Otsuka Y , Jutabha P , Shibasaki I , Matsushita Y , Fujita T , Anzai N

ピラジナミドを用いて作成した尿酸排泄低下動物モデルを用いて、ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル阻害薬 (CCBs)が尿酸低下作用を有することを証明した論文である。ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル阻害薬 (CCBs)は降圧剤として臨床的に広く用いられている薬剤であるが、高尿酸血症・痛風患者は高血圧合併頻度が高く、降圧剤を服用する機会は多い。ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル阻害薬 (CCBs)が尿酸排泄を促進する作用を有することは臨床的にも有益な新事実である。

2) Uric acid lowering in relation to HbA1c reductions with the SGLT2 inhibitor tofogliflozin. Diabetes Obes Metab 20:1061-1065,2018
Ouchi M , Oba K , Kaku K , Suganami H , Yoshida A , Fukunaka Y , Jutabha P , Morita A , Otani N , Hayashi K , Fujita T , Suzuki T , Yasutaka M , Anzai N

SGLT2阻害薬であるtofogliflozinの糖尿病患者に対する臨床試験の統合解析の結果、血清尿酸値の低下がHbA1cと強く相関した。糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬が尿酸低下効果を有することは知られているが、本論文ではHbA1c低下よりも血清尿酸値の低下のほうが早期に生じることを示したのは興味深い。

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市田 公美   東京薬科大学 薬学部病態生理学教室 教授
【研究テーマ】 慢性腎臓病の進行への尿酸及び関連遺伝子の影響
【共同研究者】 松尾 洋孝、高田 龍平
【概要報告書】CKD患者の腎機能低下に及ぼす尿酸トランスポーターABCGの保護的役割の解明(第2報)
増本翔、大橋勇紀、柴田茂、高田龍平、松尾洋考、内田俊也、市田公美

通院中のCKD患者276例を対象に、ABCG2の遺伝子形によりCKDの進行速度に差があるかどうかを検討した臨床研究である。その結果、対象症例を層別化することにより、ABCG2機能が高い患者ほどCKD進行が遅いことが示唆されたが、観察例数が十分ではなく、今後の検討が期待される。

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山内 高弘  福井大学医学部病態制御医学講座 内科学(1) 教授
【研究テーマ】 新規葉酸代謝拮抗薬pralatrexateによる耐性白血病/リンパ腫の克服
【共同研究者】 上田孝典、細野菜穂子、大岩加奈
課題「抗アポトーシスを標的とする抗腫瘍性核酸アナログ耐性白血病の克服」
福井大学内科学血液・腫瘍内科 山内高弘、大橋美幸、西 理恵

プリンヌクレオシドアナログは白血病の治療薬として使われているが、これらの薬剤に耐性の白血病治療を検討する中で、抗アポトーシス蛋白Bcl-2阻害が有効である可能性が示されている。本研究ではvenetoclaxの有効性を検討したが、プリン化合物の臨床応用を考えるうえで有意義な研究である。
研究成果としての論文や抄録は添付されていない。

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細山田 真   帝京大学薬学部 人体機能形態学研究室 教授
【研究テーマ】 キサンチンオキシドレダクターゼノックアウトマウスの腎不全死起因物質の検索
【共同研究者】 富岡 直子
【論文】
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Hprt)、高活性キサンチンデヒドロゲナーゼ(Xdh)ノックアウトマウスの作出
Gout and Nucleic Acid Metabolism Vol.42 No.1 (2018)
細山田真、富岡直子、大坪俊夫、市田公美、内田俊也、鎌谷直之

ヒトにおけるキサンチンデヒドロゲナーゼ欠損は致死的ではないが、マウスのキサンチンデヒドロゲナーゼをノックアウトするとマウスは全例死亡するが、その理由は明らかではなく、プリン代謝における大きな問題であった。本研究では、その理由を検討するためにキサンチンデヒドロゲナーゼをノックアウト+HPRT活性増強モデルマウスを作成した。今後の発展が期待できる研究である。

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久留 一郎  
鳥取大学大学院医学系研究科機能再生医科学専攻遺伝子再生医療学講座 (再生医療学部門)教授
【研究テーマ】 細胞内尿酸によるインフラマゾームを介する心筋イオンチャネル蛋白質翻訳後修飾の分子機構に関する研究
【共同研究者】 李ぺいり、Fikri Taufiq、齋藤 達哉
【論文】
Uric Acid-Induced Enhancements of Kv1.5 Protein Expression and Channel Activity via the Akt-HSF1-Hsp70 Pathway in HL-1 Atrial Myocytes.
Circulation Journal 2019 Mar 25;83(4):718-726.
Fikri Taufiq, MD; Nani Maharani, MD, PhD; Peili Li, MD, PhD; Yasutaka Kurata, MD, PhD; Nobuhito Ikeda, PhD; Masanari Kuwabara, MD, PhD; Naoyuki Otani, MD, PhD; Junichiro Miake, MD, PhD; Akira Hasegawa, PhD; Motokazu Tsuneto, PhD; Yasuaki Shirayoshi, PhD; Haruaki Ninomiya, MD, PhD; Tatsuya Saitoh, MD, PhD; Akira Nakai, MD, PhD;

HL-1心筋細胞を用いて、細胞内尿酸による膜タンパクの誘導を検討した研究である。細胞内の尿酸は濃度依存的にカリウムチャンネルKv1.5の発現量を増加させ、AktとHSF1のリン酸化、Hsp70の発現を介して、Kv1.5の安定化にも寄与していた。細胞内の尿酸がカリウムチャンネルの発現量を増加させたり、安定化させる作用を有することは、尿酸の生理的役割として興味深い。

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富岡 直子  帝京大学薬学部人体機能形態学研究室 講師
【研究テーマ】 アルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害に対する高尿酸血症の影響
【共同研究者】 細山田 真
【論文】
1) ヒト尿酸トランスポーターURAT1のリコンビナント発現・精製系の検討 痛風と核酸代謝 42巻 (2018) 1号 84
細山田真、山崎綾子、富岡直子、押鐘浩之、岡本研

タンパクの結晶構造解析は機能解析や薬剤開発に重要な研究である。本研究は結晶構造解析を目的としてリコンビナント発現系を検討した。研究自体は道半ばであるが、着実に進歩しており、今後の進展が期待される。

2) ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ (Hprt)
高活性キサンチンデヒドロゲナーゼ (Xdh) ノックアウトマウスの作出
痛風と核酸代謝 42巻 (2018) 1号 101
細山田真、富岡直子、大坪俊夫、市田公美、内田俊也、鎌谷直之

ヒトにおけるキサンチンデヒドロゲナーゼ欠損は致死的ではないが、マウスのキサンチンデヒドロゲナーゼをノックアウトするとマウスは全例死亡するが、その理由は明らかではなく、プリン代謝における大きな問題であった。本研究では、その理由を検討するためにキサンチンデヒドロゲナーゼをノックアウト+HPRT活性増強モデルマウスを作成した。今後の発展が期待できる研究である。

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沢村 達也  信州大学医学部生理学教室 教授
【研究テーマ】痛風の炎症発現・増悪メカニズムの解明
【共同研究者】垣野 明美、藤田 佳子、堀内 清香
【論文】
123 I-Labeled oxLDL Is Widely Distributed Thoughout the Whole Body in Mice.
Nucl Med Mol Imaging.2018 Apr;52(2):144-153.
Nakano A、Kawashima H、Miyake Y、Zeniya T、Yamamoto A、Koshino K 、
Temma T、Fukuda T、Fujita Y、Kakino A、Kanaya S、Sawamura T、Iida H

血管内皮機能を低下させる酸化型LDLの体内分布を検討した研究である。Impact Factor7.277と価値の高い雑誌に掲載された優れた論文ではあるが、研究テーマである「痛風の炎症発現・増悪メカニズムの解明」とは直接の関係がない論文である。

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今田 恒夫  山形大学大学院公衆衛生学・衛生学講座 教授
【研究テーマ】 日本人地域住民コホートにおける尿酸関連遺伝子多型・環境相互作用と心血管疾患、認知症の関連
【共同研究者】 市川 一誠
特定検診男性受診者における血清尿酸値と生命予後の関連
今田恒夫、守山敏樹、柴垣勇吾、笠原正登、成田一樹
痛風と核酸代謝 第42巻1号、1981 P107
2008年度特定検診受診者82,406名を対象に、血清尿酸値と総死亡、心血管死亡の関係を検討し、高尿酸血症は総死亡、心血管死亡と独立した因子であることが示された。Nが大きな研究で、交絡因子の補正が行われており、意義のある研究と考えられる。同様の研究は多く報告されているが、様々な集団を対象にエビデンスが蓄積されることが望まれる。
その他に2編の論文が研究成果として報告されたが、研究対象者(今田恒夫)は共著者に含まれていない。

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藏城 雅文 大阪市立大学大学院医学研究科代謝内分泌病態内科学 講師
【研究テーマ】 キサンチン酸化還元酵素活性の生活習慣病、動脈硬化における意義の解明
【共同研究者】 稲葉 雅章、福本 真也、加藤 憲明、中村 敬志、村瀬 貴代
【論文】
Independent association of plasma xanthine oxidoreductase activity with serum uric acid level based on stable isotope-labeled xanthine and liquid chromatography/triple quadrupole mass spectrometry: MedCity21 health examination registry
Masafumi Kurajoh*, Shinya Fukumoto, Masanori Emoto, Takayo Murase, Takashi Nakamura,Takuma Ishihara, Hirofumi Go, Kouji Yamamoto, Shinya Nakatani, Akihiro Tsuda, Shinsuke Yamada, Tomoaki Morioka, Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi,
Masaaki Inaba
尿酸生成酵素であるxanthine oxidoreductase (XOR)の血漿中濃度が新たな生活習慣病の指標として注目されている。本研究では、MedCity21 health examination registryの集団を用いた横断的研究により、血漿中XOR濃度は性差やeGFRなどの交絡因子とは無関係に血清尿酸値と正の相関を持つことが示された。血清尿酸値と生活習慣病の関係を考えるうえで意味のある研究である。

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藤村 有希 大阪医科大学内科学講座内科学Ⅲ教室 助教(准)
【研究テーマ】心房細動患者における血漿キサンチン酸化還元酵素活性の意義についての横断的および縦断的な検討
【共同研究者】 石坂 信和、神﨑 裕美子
【論文】
1) Relationship between plasma Xanthine oxidoreductase activity and left ventricular ejection fraction and hypertrophty among cardiac patients.
PLOS ONE 12(8) : e0182699.
Yuki Fujimura , Yohei Yamauchi , Takayo Murase , Takashi Nakamura , Shu-ichi Fujita , Tomohiro Fujisaka, Takahide Ito , Koichi Sohmiya , Masaaki Hoshiga ,Nobukazu Ishizaka

尿酸生成酵素であるxanthine oxidoreductase (XOR)の心疾患患者における血漿中濃度を検討し、XORが、交絡因子とは関係なく左心室の駆出能や左室肥大と相関することを示した。XORはアロプリノールやフェブキソスタットの標的酵素であり、これらの薬剤の心疾患患者における有用性を示唆する論文である。

2) U-shaped Association between Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity and Prevalence of Non-paroxysmal Atrial Fiblliration 2018-03-25 大阪国際会議場
Poster Session (Japanese)73 Arrhythmia ,Others(Basic/Clinical/Diagnosis/Treatment)
大阪医科大学:藤村有希、藤田修一、藤坂智弘、伊藤隆英、神崎裕美子、宗宮浩一、星賀正明、石坂信和、株式会社三和化学研究所:村瀬貴代、中村敬志

心疾患患者における尿酸生成酵素であるxanthine oxidoreductase (XOR)の血漿中濃度を検討し、非発作性心房細動はXORが高い群と低い群で多く、中間群で少ないというU-shapeを示すことを示した。病因における意義や臨床的応用については不明であるが、今後の展開を期待したい。

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足達 寿   久留米大学医学部地域医療連携講座 教授
【研究テーマ】 一般住民における血清尿酸値と心不全発症の縦断的疫学研究
【共同研究者】 吉村 彩子
【論文】
Trends in coronary risk factors and electrocardiogram findings from 1977 to 2009 with 10-year mortality in Japanese elderly males – The Tanushimaru Study
J. Cardiol. 2017 Oct;70(4):353-358.

Sachiko Nakamura, Hisashi Adachi, Mika Enomoto, Ako Fukami, Eita Kumagai, Yume Nohara, Shoko Kono, Erika Nakano, Akiko Sakaue, Tomoko Tsuru, Nagisa Morikawa,Yoshihiro Fukumoto
田主丸コホートを用いて虚血性心疾患に対する危険因子を解析した論文である。対象集団の中で、BMI,総コレステロール、拡張期血圧などと共に血清尿酸値は経年的に上昇していたことが記載されているが、総死亡に対する独立した危険因子であるかどうかの解析には触れられていない。研究テーマに沿った研究成果が得られることが期待される。

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仲川 孝彦  奈良県立医科大学未来基礎医学教室 研究教授
【研究テーマ】 中枢神経における尿酸の役割
【共同研究者】 松林 成也
尿酸トランスポーターURAT1のプロモーター領域についてルシフェラーゼアッセイを行い、URAT1の転写活性がテストステロン、エストロン、フルクトース、尿酸などの存在下に亢進することが示された。
研究成果物としての論文、抄録は添付されていない。

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草野 輝男  日本医科大学医学部生化学・分子生物学講座 助教
【研究テーマ】 XOR 阻害剤がプリンサルベージ経路に与える影響-低酸素処置マウス脳のプリン誘導体メタボローム解析による検討
【概要報告書】
マウス神経細胞において活性酸素種の役割 : XOR変異マウスとプリン誘導体のメタボローム解析
痛風と核酸代謝 第42巻 第1号(平成30年) 草野 輝男、岡本 研

キサンチン酸化還元酵素XORの酸化型酵素であるXOによる活性酸素の産生の影響を遺伝子改変マウスにおいて検討した。その結果、活性酸素種の産生は生体内で明らかでなく、少なくとも脳内では尿酸が活性酸素のスカベンジャーとなっている可能性は低いと考えられた。ヒトにおける尿酸の生理的意義を考えるうえで意義のある研究である。

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川口 真  防衛医科大学校医学研究科生 (泌尿器科学専攻)
【研究テーマ】 痛風のGWASデータを活用した臨床遺伝子学的解析
【共同研究者】 松尾 洋孝、中村 好宏
【論文】
Title : A genome-wide association study revealed novel 1oc1 which aggravate asympomatic hyperuricemia into gout.
Ann Rheum Dis 2019 Oct;78(10):1430-1437.
Yusuke Kawamura, et al. (共著者48名)
2860例の痛風患者と3149例の無症候性高尿酸血症患者の遺伝子をゲノムワイド関連解析(GWAS)すした大掛かりな研究であり、2個の新しい痛風関連遺伝子と1個の可能性のある新規遺伝子を同定した。ABCG2, ALDH2 、SLC2A9との関連も明らかになったが、アルコール感受性と関連するALDH2遺伝子と痛風の関係をGWASで初めて同定した。また高尿酸血症から痛風の関節炎に至る遺伝子も同定することができたが、これは世界で初めての指摘で、非常に意義深い。
Impact factor 16.102という価値の高い雑誌に掲載された。
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